1554年1月25日耶穌會傳教士何塞·安切塔(José de Anchieta)和 Manuel da Nóbrega 發現了巴西東南面的一個小村,皮拉蒂寧卡村(aldeia de Piratininga)。在這裡Manuel da Nóbrega與他的隨行者們建立了聖保羅經院(Colégio de São Paulo de Piratininga),致力於改變當地人的信仰,使他們成為天主教的信徒。這個坐落於馬爾山(Serra do Mar)懸崖與鐵特河(Rio Tietê)旁,俯視著桑托斯(Santos)港的新殖民地, 漸漸地成為了東南海岸通往西方的天然入口,並最終演變成為了現在的聖保羅州。
17世紀到18世紀,一群自稱Bandeirantes(先鋒旗手)的探險者為了尋找金礦和鑽石穿越拉美大陸。這些人在探索與發現中極大地擴展了巴西的領土範圍,使其擴張到超出托爾德西里亞斯線直到今天巴西的疆界。為了紀念他們的貢獻,人們立起了很多紀念碑,其中就包括了聖保羅的標誌性建築之一—先鋒旗手紀念碑(Monumento às Bandeiras)。
另外一件重要的歷史事件是聖保羅大學法學院的創立,它與累西腓法學院並列為巴西最早的學術機構。面對巴西帝國建立之初日益增長的對法律與政治人才的需求,該學院在1828年成立。起初它被安置在一所修道院裡面,隨著越來越多富裕的巴西人到歐洲選修法律課程,時任巴西帝國皇帝佩德羅一世(Dom Pedro I)決定將其發展成國家法學院。從此它開始接收從全國各地到來的學生,他們為聖保羅清新自由的生活方式增添了一筆光彩,成為聖保羅城市文化的重要組成部分。